Skp2

Jun 19, 2023

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 805 (2023) Citer cet article

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Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le type de cancer le plus répandu et la principale cause de décès par cancer. La résistance chimiothérapeutique constitue un obstacle majeur au traitement des patients atteints de CPNPC. Ici, nous avons découvert que la E3 ligase Skp2 est surexprimée, accompagnée d'une régulation négative du régulateur MLKL lié à la nécroptose dans les tissus et les lignées cellulaires du CPNPC humain. L'inactivation de Skp2 a inhibé la viabilité, la croissance indépendante de l'ancrage et le développement tumoral in vivo des cellules NSCLC. Nous avons également constaté que la protéine Skp2 est négativement corrélée à MLKL dans les tissus NSCLC. De plus, Skp2 est augmenté et s'accompagne d'une régulation positive de l'ubiquitination et de la dégradation du MLKL dans les cellules CPNPC résistantes au cisplatine. En conséquence, l'inhibition de Skp2 restaure partiellement MLKL et sensibilise les cellules NSCLC au cisplatine in vitro et in vivo. Mécaniquement, Skp2 interagit et favorise la dégradation du MLKL médiée par l'ubiquitination dans les cellules CPNPC résistantes au cisplatine. Nos résultats fournissent la preuve d'un mécanisme dépendant de Skp2 régulant la dégradation du MLKL et la résistance au cisplatine, suggérant que le ciblage de la dégradation du MLKL ubiquitinée par Skp2 pourrait vaincre la chimiorésistance du CPNPC.

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), contenant trois sous-types histologiques majeurs, l'adénocarcinome du poumon (LUAD), le carcinome épidermoïde du poumon (LUSC) et le carcinome à grandes cellules, représente environ 80 à 85 % des cancers du poumon1 et est l'une des principales causes de cancer du poumon. décès par cancer dans le monde2. Plusieurs altérations génétiques exploitables, telles que EGFR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, RET, NTRK, BRAF et HER2, ont été détectées chez des patients atteints de CPNPC et peuvent être traitées avec des agents pour des thérapies ciblées3,4,5. Cependant, la résistance aux médicaments aux thérapies ciblées dans ce sous-groupe de patients apparaît inévitablement avec le temps. Une fois les thérapies ciblées épuisées, une thérapie systémique par chimiothérapie, telle qu'une chimiothérapie à base de platine, avec ou sans incorporation d'immunothérapie utilisant des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), tels que le ligand 1 de la protéine de mort cellulaire anti-programmée (anti-PD-L1), l'anti-PD-L1 -la protéine de mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-1), les anticorps anti-cytotoxiques associés à la protéine 4 des lymphocytes T (anti-CTLA-4) dans le régime sont généralement proposés pour les options de soins. De plus, une résistance aux composés du platine (par exemple, le cisplatine et le carboplatine) survient fréquemment chez les patients atteints d'un CPNPC6. Ainsi, comprendre les mécanismes sous-jacents est nécessaire pour surmonter les obstacles à l’utilisation clinique des composés du platine et enfin guérir les cancers.

La ligase E3, Skp2 (protéine 2 associée à la kinase de phase S), est un composant crucial du type SCF (Skp1-Cullin1-F-box) des complexes ubiquitine-ligase E37. Skp2 fonctionne comme une oncoprotéine et exerce des fonctions oncogènes grâce à l'ubiquitination de ses substrats tels que p218, p279, p5710, E-cadhérine11, FOXO112, Akt13, ING314 et autres. Par conséquent, Skp2 régit de nombreux processus cellulaires critiques, notamment la croissance cellulaire, l’apoptose, la différenciation, la progression du cycle cellulaire, la migration, l’invasion et les métastases15. Une expression élevée de Skp2 a été observée dans divers cancers humains15,16, notamment le CPNPC17,18, et est associée à des métastases ganglionnaires, à une invasion vasculaire et à une faible survie des patients. De plus, Skp2 aurait développé une résistance aux médicaments dans divers cancers humains19. Il a été démontré qu'une régulation défectueuse de Skp2 est liée à la résistance à la rapamycine dans différentes lignées de cellules tumorales humaines20. Skp2 est associé à une résistance à la chimiothérapie préopératoire à base de doxorubicine21, au paclitaxel19 et à la résistance au géfitinib22. Un niveau élevé de Skp2 confère une résistance au cisplatine dans les cellules de carcinome nasopharyngé23 et les cellules de lymphome à cellules du manteau24. La régulation positive de Skp2 aurait augmenté la résistance au cisplatine dans les cellules A549 . Cependant, le rôle de Skp2 dans la résistance au cisplatine du CPNPC n'a pas été entièrement élucidé.

Le gène MLKL (mixed-lineage kinase domain-like) joue un rôle crucial dans l’exécution de la nécroptose26,27,28. En bref, la phosphorylation de MLKL médiée par RIPK3 déclenche un changement de conformation qui facilite la translocation et la perturbation irréversible des membranes cellulaires, conduisant finalement à la mort cellulaire nécroptotique . La faible expression de la protéine MLKL est associée à une diminution de la survie globale (SG) chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique30, de cancer du côlon31, de cancer de l'ovaire32 et de CPNPC33, probablement en raison d'une signalisation insuffisante de la nécroptose MLKL, ce qui suggère que la nécroptose est un déterminant important de la mort des cellules cancéreuses et des résultats dans ces patients. Cependant, les rapports pertinents sur la relation entre MLKL et la chimiorésistance ne sont pas clairs.